在科创板第二轮问询中，上交所首要重视公司好样本网产品管线及科创特点、中心技能先进性、在研项目、药物所、股东状况、重组、研制费用、股份付出等9方面问题。

详细看来，关于产品管线及科创特点，依据首轮问询回复，1)公司已进入临床II、III期4项在研产品管线中：公司未参加ON101相关专利的创造作业，不持有ON101的相关专利;RMX3001、德立替尼(AL3810)相关专利系授权答应，其间RMX3001授权引入后公司帮忙韩国大化提交III期临床实验请求，且未来并不持有RMX3001的上市答应证书，AL3810相关化合物专利由药物所等单位完结创造作业并请求，经屡次授权后答应给发行人;谷美替尼(SCC244)项目系由药物所独立完结化合物专利创造作业，公司经过专利权改变成为专利权人;2)公司其他要点推动的5项在研产品管线中，除HH3806项目系自主研制外均为协作研制，其间CYH33、HH30134项意图首要化合物专利系由协作方完结创造作业，公司经过专利权改变成为专利权人;3)发行人自成立以来合计19个项目中，除HH3806项目外，均为授权引入或协作研制。

上交所要求发行人阐明：(1)将RMX3001项目及ON101项目作为发行人在研产品管线发表的合理性;(2)授权引入管线及协作研制管线中，发行人在产品授权引入或初始协作前后承当的作业、取得的本质性展开及相关展开的表现依据;(3)结合发行人在协作研制项目中承当的首要职责、相关专利构成进程、专利创造人所属单位等状况，阐明"公司在协作研制项目中承当首要职责"的定论是否精确;(4)结合上述事项，阐明公司研制体系是否齐备，是否依赖于第三方，是否具有独当一面的研制才能。

海和药物回复，RMX3001系发行人之全资子公司诺迈西于2017年自韩国大化引入的种类，诺迈西具有RMX3001在我国大陆、我国台湾、我国香港和泰国的独占权益。产品引入后，诺迈西帮忙韩国大化在我国递送了IND请求(即IND请求文件系以韩国大化名义提交，但IND申报的首要作业由诺迈西完结)，与CDE进行多轮交流，修订完善RMX3001胃癌和乳腺癌适应症无忧印务的临床数理统计和实验样本规划、临床实验计划、确认了终究产品注册途径;独立担任RMX3001在我国大陆的临床实验、后续的NDA注册事宜和产品商业化。

公司为了加快RMX3001上市进程，选用先取得进口注册证再转国产化的注册战略，依照其时有用的相关法律法规，第5.1类请求进口药品注册的IND请求人、进口药品注册的持证主体应为境外制药厂商(持证公司)。故此，RMX3001的相关批件暂时无法更换为诺迈西。

依据相关安排，公司在具有RMX3001的本地化出产才能后，将改变成为RMX3001的药品注册证书持有人。在此之前，公司经过一系列协议约好，合理保证自身对RMX3001产品的相关权益。

到本回复出具日，公司暂不持有RMX3001的IND批件、上市答应证书，首要是为了加快上市进程选用先取得进口注册证再转国产化的注册战略，而依据其时有用的药品注册办理相关法律法规，RMX3001的IND请求人、进口药品注册的持证主体应为境外制药厂商。依据协议安排及韩国大化出具的《阐明函》，公司未来具有本地化药品出产才能后，将改变为RMX3001的药品注册证书持有人。一起，公司自主决议RMX3001在授权地域的产品开发战略、适应症及联合用药的拓宽方向、产品注册途径、未来的出产及商业化安排，独立担任RMX3001在国内的研制作业，自主进行RMX3001的研制投入，承当产品研制危险，具有公司在RMX3001研制进程中发生的数据、信息、作用、资料的所有权和知识产权，并享有该产品相关的可变报答。故此，公司将RMX3001作为在研产品管线发表具有合理性。

公司担任完结了ON101世界多中心III期实验我国大陆部分的临床运营和质量操控，并担任ON101在我国大陆的药品注册悉数事项(包含注册资料预备、上市答应请求递送、与相关药品监管部门的交流、药品注册查验请求、承受临床现场核对等)，以及后续归入我国大陆医保规模的相关作业。一起，公司享有ON101未来出售提成的商业化权益。一款药物能否顺畅获批上市，上市后是否具有足够的商业化空间，是否能够敏捷完结商场导入并完结出售放量，很大程度上取决于药物临床研讨质量、临床推动速度、药品注册战略、与CDE的交流功率和药品上市时点。

到本回复出具日，公司已独立完结了ON101在我国大陆的III期临床实验和NDA请求，且NDA请求已取得CDE受理。一起，ON101已于台湾取得TFDA的上市同意，是公司最为挨近商业化阶段的产品，对公司未来运营状况具有重要影响。

归纳考虑到并未参加ON101相关专利的创造作业，不持有ON101的相关专利及未来上市答应证书，且ON101的适应症为糖尿病足溃疡，不归于肿瘤医治药物等状况，故公司不再将ON101作为自有产品或管线发表，并将ON101与公司的其他产品进行区别列示。

除上述作业外，在新药研制进程中，药物化学研讨及药学研讨(CMC研讨)贯穿新药开发的各个环节，起着至关重要的作用。一般来说，药物化学研讨包含先导化合物阶段的化合物组成与挑选，药物优化阶段多轮对的活性润饰与成药性润饰，到候选化合物的生物活性、毒性、成药性的归纳点评。药学研讨包含临床申报研讨阶段的组成道路研讨、制剂开始研讨、临床原料药/制剂出产，临床研讨阶段的组成道路优化、制剂优化、质量标准优化、确认药学终究计划、临床样品出产、药学商业化出产验证临床样品出产等。

关于RMX3001，其药学研讨首要由韩国大化完结，公司正在泰州建造出产基地，建成后将担任未来RMX3001的制剂出产作业;

关于AL3810，项目引入时，其药学研讨首要由容立医药(AL3810的权利人之一)完结。项目引入后，公司在临床研讨阶段针对AL3810进行了一系列组成道路优化、制剂优化、质量标准优化等研讨，并确认了药学终究计划，与初始工艺存在较大差异;

关于SCC244和CYH33，IND申报之前，其药学研讨首要由协作方完结;临床研讨阶段之后，其药学研讨首要由发行人担任;

关于HH30134，协作方担任转让前药物化学部分，产品转让后发行人担任各环节药学研讨。

关于HH2710、HH2853，各环节的药学研讨首要由发行人完结。

在协作研制项目中，公司担任了新药研制流程中的绝大部分环节，主导了首要环节中的开发战略，做出了本质的科学奉献，具有明晰的知识产权和商业化权益。公司独当一面担任协作研制项意图后续商业化，承当了首要研制投入和开发危险。故此，公司在协作研制项目中承当首要职责。

经过多年展开，公司建立了完好的新药研制体系，构成了包含药物前期发现、化合物结构优化与活性点评、CMC、临床前研讨、转化医学研讨、临床战略、临床实验运营和药品注册等首要环节的新药开发全流程的研制才能，并逐渐打造品类丰厚、布局合理的多层次、立体化产品管线。

在协作研制项目中，公司与协作方分工明晰、职责明晰。

一般状况下公司在协作研制项目中承当首要职责，担任立异性的药学研讨作业，包含先导化合物的发现、药物规划与组成、药物优化与挑选等药物发现的首要环节(SCC244、CYH33、HH30134项目在外)，以及CMC等药学研讨(如原料药与制剂工艺、中试工艺道路优化、质量操控标准等)。

立异药从初次进入人体I期临床实验到完结支撑药品上市的注册临床实验，其危险高、周期长和投入巨大，因而临床开发的科学性、战略性、成功率等均需全面考量。临床研讨的成功与否对立异药的开发至关重要。在协作研制项目中，公司全面担任项意图临床转化、临床开发战略的拟定、联合用药的适应症布局、临床实验的运营、药品注册及后续商业化等作业。海和药物在协作研制项目中承当了首要中心作业，详细请见本题回复之"1、公司在协作研制项目中承当首要职责"。

公司高度重视自主立异，经过多年研制投入与临床转化推动，公司已构成了具有世界竞赛力的产品管线。临床前部分自主研制的产品日趋老练。其间，HH3806系公司独当一面研制的一种BD2挑选性BET抑制剂，已全面展开契合GLP标准的毒理学、药代动力学和药效学实验，估计于2021年末向美国FDA和我国CDE提交IND请求。

综上所述，公司坚持以自主立异为主、引入协作为辅的研制形式，不断优化产品管线。海和药物具有独当一面的研制才能，技能研制体系齐备，不存在中心技能依赖于第三方的景象。

关于中心技能先进性，依据首轮问询回复，1)公司现阶段要点推动的9款产品的药物发现进程未使用靶向蛋白降解技能;2)以"生物符号物"为辅导的精准医疗渠道归于立异药研制的职业通用技能;3)公司暂未取得触及中心技能直接相关的专利;4)公司参加的"严重新药创制"国家科技严重专项中，3项课题的职责单位系药物所。

上交所要求发行人阐明：(1)公司现在对靶蛋白降解技能的研制投入状况及研制作用，将靶蛋白降解技能作为中心技能进行发表的合理性;(2)公司以"生物符号物"为辅导展开临床研讨作业的详细办法，将职业通用技能作为中心技能进行发表的合理性;(3)结合同范畴国内外首要企业的研制、技能水平、相关技能取得专利等状况，结合发行人暂未取得触及中心技能直接相关专利的状况、中心技能对应的要害技能指标状况，阐明发行人四项中心技能的竞赛优劣势以及对药物研制、临床作用等方面的影响;(4)公司SCC244项目进行随同确诊试剂的开发，"与诺华的卡马替尼的随同确诊试剂比较，公司的产品丈量灵敏度高、本钱低、测验速度快、样品需求量小"的依据;(5)公司参加的严重新药创制项目检验状况，结合各项目课题职责单位状况阐明"公司已取得6项严重新药创制国家科技严重专项"等相关表述是否合理。

海和药物回复，科学研讨标明，约80%的与疾病相关的蛋白，因为靶蛋白自身的结构和活性并不适协作为传统小分子和大分子药物的靶标，无法开发相应药物进行调控，被认为是不行成药的靶点。靶蛋白降解技能是经过小分子将靶点蛋白和泛素化蛋白降解酶衔接在一起，然后使用蛋白降解酶这一细胞内源的蛋白调控办法降解靶点蛋白，到达传统药物无法完结的医治作用。靶蛋白降解技能既能够作用于传统药物无法靶向的靶点蛋白，一起还因其共同的靶点降解机制能够处理部分现有药物的耐受性问题，展现出宽广的使用远景。靶蛋白降解技能归于近年来鼓起的新药开发途径，现在全球没有有PROTAC药物获批上市，展开最快的药物处于II期临床阶段。

现在，海和药物现已搭建了靶蛋白降解的技能渠道，建立了蛋白降解的生物学点评体系，具有药物规划与组成、量化点评蛋白降解的挑选性和有用性、展开PROTAC药物体内体外药效点评的研制才能。公司组成了适当数量的中心衔接和泛素化蛋白降解酶衔接分子，而且已针对三个不同类型的靶点进行研制，包含程序性细胞坏死(necroptosis)通路中的一个要害蛋白，与表观遗传润饰和转录调控相关的一个要害靶点和一个针对前列腺癌耐药的靶点。其间，程序性细胞坏死通路的PROTAC药物正处于化合物优化阶段，专利请求已在预备中。

尽管公司现有PROTAC技能相关新药研制项目仍处于前期研制阶段，但PROTAC技能体系是海和药物研制途径和药物管线的重要组成部分。公司研制团队的多名中心成员曾深化参加靶向蛋白降解药物的研制作业，具有丰厚的项目经历。

综上所述，靶向蛋白降解具有宽广的使用远景，归于海和药物未来立异药研制的重要途径之一，公司将靶向蛋白降解技能作为中心技能进行发表具有合理性。

公司在新药研制进程中，从临床前实验到临床研讨，均高度重视生物符号物的开发作业。海和药物设置有专业的生物信息学团队，经过对公共基因和蛋白数据库中多维信息的体系整合和深度发掘，探究并剖析与公司目标靶点或许存在高度亲近的、内涵强相关的伴侣基因或蛋白，发现能够指征目标靶点发病机理、医治作用的生物符号物，并经过一系列临床前实验、临床实验予以验证。

海和药物作为一家立异药研制企业，愈加聚集于生物符号物(包含灵敏符号物、效果监控符号物)的发现与使用，经过生物符号物完结对患者的精准富集，从而理性辅导药物开发，进步药物医治的有用性、下降无效危险，到达提高药物开发功率和节约开发本钱的意图，并同步开发契合世界标准的、富集灵敏集体的随同确诊试剂，为产品未来全球注册开发供给中心技能支撑。

与随同确诊试剂开发的技能渠道类公司比较，海和药物愈加聚集于生物符号物的探究与临床使用，而非随同确诊试剂的技能研讨。

尽管生物符号物、随同确诊试剂已成为职业通用技能，但怎么确认有临床使用价值的生物符号物，并结合不同国家和地区差异化的监管方针，完结同一种生物符号物的随同确诊办法来支撑药物全球注册，依然面对巨大应战。公司经过多年尽力研制，积累了很多开发经历，并取得开始作用。

例如，公司的CYH33是一类新式结构PI3K抑制剂。

依据揭露资料，现在暂未有同靶点的单药适应症成功获批，仅诺华公司的阿培利司获批经过联合用药办法医治乳腺癌。海和药物使用以"生物符号物"为辅导的精准医疗渠道，经过对CYH33的I期临床实验的效果数据和基因分子图谱的剖析，初次发现了一个要害基因的变异和PIK3CA靶基因变异的组合，能够对CYH33单药医治卵巢通明细胞癌(简称"OCCC")的效果进行猜测。公司正运用该生物符号物组合为CYH33单药医治OCCC的全球要害性临床研讨进行预备，并同步开发相应的随同确诊试剂。公司的其它产品也在以相似形式进行研制。

综上所述，公司将以"生物符号物"为辅导的精准医疗渠道作为中心技能进行发表具有合理性。

与其他根据高通量测序技能的随同确诊试剂比较，SCC244项目所挑选的随同确诊试剂系根据PCR办法进行检测，能够直接检测出14号外显子跳变。

一般来说，PCR检测办法的本钱更低，国内本钱约2,000元-3,000元人民币，而高通量测序技能的本钱约8,000元-10,000元人民币;PCR检测办法一般约1-3天能够取得检测成果，高通量测序技能的大约需求10-20天;PCR检测办法只需5-7张FFPE切片(肿瘤安排福尔马林固定白腊包埋样本)，高通量测序技能至少好样本网需求10-15张切片。

综上，海和选用的PCR办法，具有本钱低、花时少、操作简洁等长处。

2018年5月29日，国家卫生健康委医药卫生科技展开研讨中心(以下简称"科技展开中心")对"新式靶向FGFR-KDR激酶抑制剂AL3810的临床研讨"课题出具《检验定论书》，对该项目予以检验经过。

2021年2月7日和2021年3月25日，科技展开中心先后下发《关于展开"严重新药创制"科技严重专项2020年末到期课题归纳绩效点评预备作业的告诉》(卫科专项函〔2021〕318号)和《关于"严重新药创制"科技严重专项2020年末到期课题归纳绩效点评的告诉》(卫科专项函〔2021〕372号)，要求于2021年3月31日前提交完好的归纳绩效点评档案资料。发行人已在上述文件的要求时限内完结并提交"靶向ERK激酶抑制剂候选药物发现研讨"、"新式靶向激酶抑制剂AL3810(德立替尼)的临床研讨"、"靶向C-Met高挑选性抑制剂谷美替尼的临床研讨"、"新式挑选性FGFR抑制剂HH185临床前以及临床研讨"和"抗肿瘤PI3Kα挑选性抑制剂CYH33的临床研讨"五项课题的相关资料。到本问询回复出具日，科技展开中心正在对上述课题展开绩效点评作业。

公司已于招股阐明书"第六节事务与技能"之"一、公司主营事务及首要产品"之"(一)主营事务与首要产品概略"之"1、主营事务"等多个章节一致修正发表如下：

"此外，公司作为使命职责单位担任3项‘严重新药创制’国家科技严重专项，作为使命参加单位参加3项‘严重新药创制’国家科技严重专项，作为项目承当单位担任7项上海‘科技立异行动计划’，作为子课题参加单位参加3项我国科学院‘个性化药物先导科技专项’。"

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